Desbloqueando nuevas inmunoterapias: los receptores CD28 y Siglec-15 en el cáncer
Desbloqueando nuevas inmunoterapias: los receptores CD28 y Siglec-15 en el cáncer
El proyecto CD28, financiado por la Unión Europea, ha avanzado en nuestra comprensión de la regulación de las células T en el microambiente tumoral.
Los investigadores e investigadoras han propuesto bloquear el receptor Siglec-15 con ácidos siálicos modificados para restaurar la función de las células T.
La inteligencia artificial podría acelerar el desarrollo de tratamientos dirigidos al Siglec-15, abriendo nuevas posibilidades terapéuticas.
La inmunoterapia ha avanzado significativamente en los últimos años, especialmente en la regulación de las células T, que son fundamentales para el sistema inmune. Las células T son esenciales para defender al cuerpo contra infecciones y células tumorales. Para ser activadas correctamente, requieren una señal primaria de las células presentadoras de antígenos (CPA), como las células dendríticas. Sin embargo, esta señal por sí sola no es suficiente. Se necesita una segunda señal de los receptores coestimuladores, siendo el CD28 uno de los más importantes. El CD28, al unirse a sus ligandos CD80 y CD86, facilita la activación de las células T, promoviendo su proliferación y fortaleciendo la respuesta inmune.
Sin embargo, en muchos casos, las células tumorales desarrollan mecanismos que inhiben la actividad de las células T, permitiéndoles escapar de la vigilancia inmunológica. Un mecanismo de este tipo es la mayor presencia de residuos de ácido siálico en la superficie de las células cancerosas. Estos monosacáridos, presentes en muchas glicoproteínas que se muestran en la membrana celular, interfieren con la activación de CD28 y otros receptores coestimuladores, dificultando la capacidad del sistema inmune para reconocer y atacar las células tumorales.
En este contexto, el proyecto “Probing CD28 as checkpoint for T cell co-stimulation in cancer and infection”, financiado por la Unión Europea a través del programa EXCELLENT SCIENCE - Marie Skłodowska-Curie Actions y otorgado al Dr. Pablo Valverde, ha sido coordinado por CIC bioGUNE, miembro de BRTA, bajo la supervisión de los investigadores de Ikerbasque Jesús Jiménez-Barbero y June Ereño-Orbea. Este proyecto ha logrado avances significativos en la comprensión de cómo se modula la función de CD28, abriendo nuevas posibilidades para desarrollar tratamientos más efectivos para el cáncer y las infecciones crónicas.
Un aspecto crucial de este proyecto ha sido investigar cómo los ácidos siálicos interfieren con la activación de CD28. Durante años, se había observado que la eliminación enzimática de los residuos de ácido siálico de las células aumentaba significativamente la activación de las células T. Sin embargo, los experimentos realizados por el equipo de investigación, en estrecha colaboración con el Prof. Paulson (Scripps Research Institute, La Jolla, USA), revelaron que no existen interacciones directas entre CD28 y los glicanos sialilados, lo que llevó a la exploración de vías alternativas de modulación.
A medida que las investigaciones profundizaban en la regulación del sistema inmune, el foco se centró en Siglec-15, un receptor clave que juega un papel crucial en la evasión inmune en el cáncer. Siglec-15 es parte de la familia de receptores Siglec que reconocen los ácidos siálicos. Este receptor se expresa en los macrófagos asociados al tumor y tiene la capacidad de inhibir las respuestas de las células T en el microambiente tumoral, facilitando así la evasión inmune.
Los estudios de reconocimiento estructural y molecular realizados durante el proyecto revelaron que Siglec-15 puede reconocer diversas configuraciones del ácido siálico, mejorando su función como inhibidor de la actividad de las células T. Este hallazgo ofrece una nueva estrategia terapéutica: bloquear Siglec-15 para restaurar la capacidad de las células T para atacar las células tumorales.
Este descubrimiento tiene importantes implicaciones para el desarrollo de nuevas terapias contra el cáncer. Los investigadores están trabajando ahora en el diseño de ligandos sintéticos que puedan bloquear la acción de Siglec-15. Estos ligandos, ya sea solos o en combinación con otros agentes anti-tumorales, podrían mejorar la capacidad del sistema inmune para eliminar las células cancerosas.
El diseño también incluye el uso de metodologías de inteligencia artificial para acelerar el proceso de desarrollo de medicamentos dirigidos a Siglec-15. Con estas herramientas avanzadas de diseño de fármacos, los científicos esperan identificar moléculas con alta afinidad por este receptor, lo que permitirá un desarrollo más rápido de nuevos tratamientos. Esta combinación de biología molecular con tecnologías avanzadas promete transformar la manera en que se diseñan los medicamentos, mejorando la accesibilidad y la efectividad de las terapias inmunológicas.
Los hallazgos de este proyecto han proporcionado nuevas perspectivas sobre la regulación de las células T, particularmente sobre cómo el ácido siálico y Siglec-15 afectan su activación.
Para obtener más información sobre el proyecto y todos los resultados, puede consultar los documentos públicos y las publicaciones disponibles en CORDIS y otros recursos del marco Horizon.
Sobre CIC bioGUNE
El Centro de Investigación Cooperativa en Biociencias (CIC bioGUNE), miembro de la Alianza Vasca de Investigación y Tecnología (BRTA), ubicado en el Parque Tecnológico de Bizkaia, es una organización de investigación biomédica que lleva a cabo investigaciones de vanguardia en la interfaz entre la biología estructural, molecular y celular, con un enfoque particular en la generación de conocimiento sobre las bases moleculares de las enfermedades, para su uso en el desarrollo de nuevos métodos diagnósticos y terapias avanzadas.
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Con el apoyo del Gobierno Vasco, el Grupo SPRI y las Diputaciones Forales de los tres territorios, la alianza busca promover la colaboración entre los centros de investigación, fortalecer las condiciones para generar y transferir conocimiento a las empresas, contribuyendo a su competitividad y difundiendo la capacidad científico-tecnológica vasca en el extranjero.
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